- Los cientficos descifran el genoma humano completo
Investigadores de Europa, Estados Unidos y Australia han identificado 75 regiones del genoma asociadas a la enfermedad de Alzheimer, 42 de ellas nuevas, nunca antes relacionadas con la enfermedad. Los resultados, publicados en la revista Nature Genetics, aportan nuevos conocimientos sobre los mecanismos biolgicos desencadenantes y abren nuevas vas de tratamiento y diagnstico.
La enfermedad de Alzheimer es la forma ms comn de demencia, una enfermedad compleja y multifactorial, que suele desarrollarse despus de los 65 aos, con un fuerte componente gentico. Se cree que la mayora de los casos estn causados por la interaccin de diferentes factores de predisposicin gentica con factores ambientales.
Identificar los factores de riesgo gentico de la enfermedad de Alzheimer es esencial y los avances en el anlisis del genoma humano, junto con los estudios de secuenciacin de todo el genoma, estn dando lugar a importantes avances en este campo. Los detalles del estudio, realizado por investigadores de Europa, Estados Unidos y Australia y publicados este lunes en la revista Nature Genetics, aportan nueva informacin sobre los mecanismos biolgicos involucrados y abren nuevas vas de tratamiento y diagnstico.
Nuevos y mejores tratamientos
Los medicamentos disponibles se dirigen principalmente a ralentizar el deterioro cognitivo y a reducir ciertos trastornos del comportamiento, pero la enfermedad degenerativa no tiene cura. Para comprender mejor su rogien, uno de los principales retos de la investigacin es caracterizar mejor sus factores de riesgo genticos, identificando los procesos fisiopatolgicos en juego, y proponer as nuevas dianas teraputicas.
En este trabajo, coordinado por el director de investigacin del Instituto Nacional de Salud e Investigacin Mdica de Francia (Inserm), Jean-Charles Lambert, los autores hicieron un estudio de asociacin de todo el genoma (GWAS) sobre el mayor grupo de pacientes de alzheimer creado hasta la fecha.
El estudio, llevado a cabo por investigadores del Inserm, del Instituto Pasteur de Lille, del Hospital Universitario de Lille y de la Universidad de Lille (Francia) realizaron un estudio de asociacin de todo el genoma (GWAS) sobre el mayor grupo de pacientes de Alzheimer creado hasta ahora, bajo la coordinacin del director de investigacin del Inserm, Jean-Charles Lambert.
Adems ha contado con el European Alzheimer’s & Dementia Biobank (EADB), con el liderazgo de los centros de Espaa por parte de Ace Alzheimer Center Barcelona, entidad dedicada al diagnstico, tratamiento e investigacin de la enfermedad de Alzheimer, y con la participacin de la Fundacin CIEN (Centro de Investigacin de Enfermedades Neurolgicas).
Ambos centros son los promotores del consorcio nacional de gentica de demencias GR@ACE (Genome Research at Ace)/DEGESCO, iniciativa que aglutina a los principales centros nacionales y que se articula en el marco del CIBERNED (el Centro de Investigacin Biomdica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas al que pertenecen 35 de los investigadores que han desarrollado el estudio).
Pascual Snchez Juan, director cientfico de la Fundacin CIEN, ha resaltado el papel del consorcio DEGESCO, advierte que el trabajo «supone un paso importante no slo en el conocimiento de las causas de la enfermedad, sino en el uso de esta informacin en la clnica y hacia el establecimiento de la medicina de precisin«.
Punto de inflexin
«Los sistemas de puntuacin del riesgo gentico y los nuevos avances en marcadores de sangre y ‘marcadores digitales’ sern un punto de inflexin en el diagnstico y tratamiento de estas enfermedades, permitiendo una mayor precisin y precocidad a la hora de poner en marcha las intervenciones teraputicas.
Por su parte, Adolfo Lpez de Munain, neurlogo clnico y director cientfico del CIBERNED, considera que este trabajo «refleja el potencial cientfico de los grupos de investigacin cuando se agrupan en pos de un objetivo comn y, por otro lado, identifica pistas fisiopatolgicas en relacin con la enfermedad que podran apuntar a nuevas estrategias teraputicas sobre bases comunes con otras enfermedades del sistema nervioso central».
Impulsados por los avances en el anlisis del genoma, estos estudios consisten en analizar el genoma completo de decenas de miles o cientos de miles de individuos, sanos o enfermos, con el objetivo de identificar factores de riesgo gentico asociados a aspectos concretos de la enfermedad, informa Europa Press.
Gracias a este mtodo, los cientficos pudieron identificar 75 regiones (loci) del genoma asociadas al Alzhimer, 42 de las cuales no se haban implicado antes en la enfermedad. «Tras este importante descubrimiento, caracterizamos estas regiones para darles un significado en relacin con nuestros conocimientos clnicos y biolgicos, y as comprender mejor los mecanismos celulares y los procesos patolgicos en juego», explica Lambert.
En la enfermedad de Alzheimer, dos fenmenos cerebrales patolgicos estn ya bien documentados: la acumulacin de pptidos beta-amiloides y la modificacin de la protena Tau, cuyos agregados se encuentran en las neuronas, lo que se confirma en este estudio. Sus anlisis de las distintas regiones del genoma confirman que algunas estn implicadas en la produccin de pptidos amiloides y en la funcin de la protena Tau.
Adems, estos anlisis tambin revelan que una disfuncin de la inmunidad innata y de la accin de la microgla (clulas inmunitarias presentes en el sistema nervioso central que desempean un papel de «recolector de basura» eliminando las sustancias txicas) est en juego en la enfermedad de Alzheimer.
Por ltimo, este estudio muestra por primera vez que la va de sealizacin dependiente del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) est implicada en la enfermedad.
Ms conocimiento
«Estos hallazgos confirman y amplan nuestros conocimientos sobre los procesos patolgicos implicados en la enfermedad y abren nuevas vas de investigacin teraputica. Por ejemplo, confirman la utilidad de lo siguiente: la realizacin de ensayos clnicos de terapias dirigidas a la protena precursora amiloide, la continuacin de la investigacin sobre las clulas microgliales iniciada hace unos aos y la focalizacin en la va de sealizacin del TNF-alfa«, sealan los autores.
Basndose en sus hallazgos, los investigadores tambin idearon una puntuacin de riesgo gentico para evaluar mejor qu pacientes con deterioro cognitivo desarrollarn Alzheimer, en los tres aos siguientes a su manifestacin clnica.
«Aunque esta herramienta no est pensada en absoluto para su uso en la prctica clnica en la actualidad, podra ser muy til a la hora de establecer ensayos teraputicos para categorizar a los participantes segn su riesgo y mejorar la evaluacin de los medicamentos que se estn probando», explica Lambert.
Con el fin de validar y ampliar sus hallazgos, el equipo desea ahora continuar su investigacin en un grupo an ms amplio. Ms all de esta caracterizacin exhaustiva de los factores genticos de la enfermedad de Alzheimer, el equipo tambin est desarrollando numerosos enfoques de biologa celular y molecular para determinar su papel en su desarrollo.
Adems, dado que la investigacin gentica se ha realizado principalmente en poblaciones caucsicas, una de las consideraciones para el futuro ser realizar el mismo tipo de estudios en otros grupos para determinar si los factores de riesgo son los mismos de una poblacin a otra, lo que reforzara su importancia en el proceso fisiopatolgico.
https://www.nature.com/articles/s41588-022-01024-z.pdf
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